维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗Ⅲ期研究成功，尿路上皮癌一线治疗迎来去化疗新曙光

2025年1月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布的一则临床试验进展通报，在肿瘤学界投下一枚重磅信号弹：由荣昌生物与君实生物联合主导的、评估维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，商品名：爱地希）联合特瑞普利单抗（Toripalimab，商品名：拓益） 一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的Ⅲ期临床研究（研究代号：RC48-C016）成功达到主要研究终点——独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）获得统计学显著且具有临床意义的改善。

这标志着，在PD-1/PD-L1抑制剂与抗体偶联药物（ADC）的联合探索中，中国原研方案首次在尿路上皮癌一线全人群（无论PD-L1表达水平）中击败含铂化疗这一传统金标准，一个“去化疗”的一线治疗时代正在从假设走向临床实践。

从“铂类不可替代”到“ADC+IO”的破局

长期以来，以顺铂或卡铂为基础的联合化疗（GC方案或MVAC方案）是局部晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的基石，尽管免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）在部分PD-L1高表达或顺铂不耐受患者中获得了适应症，但对于能够耐受铂类的多数患者，化疗仍是无法绕开的起始选择，其客观缓解率（ORR）徘徊在40%-50%，中位总生存期（OS）约14-15个月，且伴随着显著的骨髓抑制、肾毒性和神经毒性。

维迪西妥单抗是中国首个自主研发的靶向HER2的抗体偶联药物，尿路上皮癌中HER2过表达或扩增比例高达30%-50%，维迪西妥单抗通过可裂解连接子携带微管抑制剂MMAE，在既往接受过化疗的HER2过表达（IHC 2+或3+）晚期尿路上皮癌患者中已显示出50%左右的ORR，并获得中国附条件批准，而特瑞普利单抗作为国产PD-1抑制剂,在尿路上皮癌后线治疗中也展现出了确定的抗肿瘤活性。

本次达到主要终点的RC48-C016研究，其设计本身具有强烈的“颠覆”意图：研究将未经系统治疗的晚期尿路上皮癌患者按1：1随机分为两组，试验组接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg，每两周一次）联合特瑞普利单抗（3 mg/kg，每两周一次），对照组接受标准吉西他滨联合顺铂/卡铂化疗，研究不筛选HER2表达状态，也不预设PD-L1 CPS评分分层入组门槛，这意味着，试验组试图在“全人群”中直接挑战铂类化疗的统治地位。

主要终点达成意味着什么？

根据已披露的顶线数据，IRC评估的中位PFS在联合治疗组显著优于化疗组（具体数值将在近期的国际学术会议上公布），风险比（HR）低于0.70，且安全性特征与此前单药及联合用药的已知安全性一致，未出现新的安全信号，3级及以上治疗相关不良事件以皮疹、周围神经病变和转氨酶升高为主,其发生率和因不良事件导致的停药率均低于或与化疗组相当。

这一结果的临床意义是多维度的：

其一，它证明了ADC与免疫检查点抑制剂之间存在超越“化疗+免疫”的协同效应。 维迪西妥单抗携带的MMAE不仅能直接杀伤HER2阳性肿瘤细胞，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞成熟与T细胞浸润，特瑞普利单抗则解除T细胞抑制，二者形成“点火-助推”的正反馈，这种机制上的互补，使得即使HER2低表达或不表达的患者也可能从中获益,因为旁观者效应和免疫微环境重塑并不完全依赖靶点密度。

其二，它首次提供了“一线无铂方案”的Ⅲ期高级别循证证据。 对于肾功能不全、听力受损、心功能差或对铂类有禁忌的患者群体，这一方案提供了明确的替代路径；而对于能够耐受铂类的患者，则提供了一个可能获得更长PFS且生活质量更高的初始选择，PFS的改善若能转化为OS获益（OS数据尚不成熟，但趋势积极）,将彻底改写国内外指南。

其三，它是中国创新药“组合式出海”的试金石。 维迪西妥单抗已由荣昌生物授权给西雅图基因（Seagen，现属辉瑞）在全球（除亚洲部分地区）进行开发，特瑞普利单抗则是首个获FDA批准的国产PD-1，该Ⅲ期研究的成功，很可能加速这一组合在美国、欧盟提交一线尿路上皮癌适应症的注册申请,使中国方案成为全球治疗标准的一部分。

未竟之问与理性审视

尽管捷报传来,临床医生与研究者仍需保持审慎的乐观。

首要悬而未决的问题是总生存期（OS），PFS的显著获益是“达到主要终点”的门票，但尿路上皮癌的后线治疗选择较多，交叉治疗可能稀释OS差异，研究设计允许对照组患者在疾病进展后交叉接受免疫治疗或ADC单药，这使得OS的统计学显著性面临挑战，最终OS数据预计在2026年成熟，届时才能判断这一联合方案究竟是“改变了病程轨迹”还是仅仅“延缓了第一次影像学进展”。

生物标志物的筛选仍是一片迷雾，该研究全人群入组，意味着HER2 IHC 0或1+的患者比例不在少数，亚组分析能否揭示哪些患者真正从联合治疗中获益最大（如HER2 2+/3+、PD-L1阳性、TMB高或特定基因突变亚型），将直接影响未来临床实践中是否需要进行伴随诊断，不筛选靶点的“一刀切”策略固然便利，但也会使部分患者承担不必要的毒性（如MMAE相关周围神经病变）和费用。

长期安全性管理不容忽视，MMAE类ADC的周围神经病变具有累积性，部分患者可能在治疗6-8个周期后出现影响生活质量的2-3级神经毒性；特瑞普利单抗的免疫相关不良事件需要长期随访，在OS获益明确之前，“去化疗”方案能否在药物经济学评价中胜出,也取决于PFS获益的幅度和毒性管理的成本权衡。

风向已变，但未到终局

维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗Ⅲ期研究达到主要终点，是中国乃至全球泌尿肿瘤领域一个标志性事件，它验证了“ADC+IO”在尿路上皮癌一线治疗的可行性，为患者提供了首个来自中国原研药物的“无铂”一线选择，它打破了“铂类化疗不可替代”的教条，也预示着未来三年内尿路上皮癌一线治疗版图将出现实质性重构——继免疫单药、免疫联合化疗之后,ADC联合免疫正在成为第三极。

从PFS获益到OS获益，从Ⅲ期成功到临床普及，之间仍有长路，接下来的亚组分析、OS数据、以及针对特定人群（如HER2阴性、顺铂耐受）的证实性研究，将决定这一组合最终能走多远，但至少在今天，风向已经改变：在晚期尿路上皮癌的一线战场，铂类化疗第一次有了一个来自中国、基于机制协同的强劲对手，对于每年全球新发的50余万尿路上皮癌患者而言，这不啻为一束穿透阴霾的、属于“去化疗时代”的晨光。